化疗作为治疗癌症的重要手段，其过程中的不适和痛苦是患者和家属普遍关心的问题。化疗的痛苦程度因个体差异、化疗药物及剂量等因素而异，但通常在某些特定阶段会更为明显。

一般来说，第一次化疗时，由于患者身体尚未适应药物，可能会出现恶心、呕吐、乏力等症状，这些不适往往让患者感到痛苦。然而，随着化疗次数的增加，身体逐渐适应，这些症状可能会减轻。

但在后续的化疗中，尤其是第三次及以后的化疗，患者可能会出现累积性毒性反应，如骨髓抑制、免疫力下降等，这些反应可能导致患者感到更加疲惫和痛苦。特别是当化疗药物剂量累积到一定程度时，毒性增加，患者的反应也会相应加重。

此外，化疗过程中的心理压力也不容忽视。随着治疗的进行，患者可能会因为病情的不确定性、治疗的副作用以及生活质量的下降而感到焦虑、沮丧，这些心理因素也会增加患者的痛苦感受。

为了缓解化疗带来的痛苦，医生会根据患者的具体情况开具药物，如止吐药、升白细胞药物等，来减轻症状。同时，患者自身的积极心态、合理饮食和适当运动也是减轻痛苦的重要因素。

需要强调的是，每位患者的化疗反应都是独特的，没有一种固定的模式可以预测哪一次化疗会最痛苦。因此，患者在化疗过程中应密切关注自身状况，及时向医生反馈，以便调整治疗方案。最重要的是，患者要遵医嘱用药，积极配合治疗，保持乐观的心态，相信科学，勇敢面对癌症的挑战。