小型的室隔缺损预后是良好的，但可能合并感染性的心内膜炎。大约30%到50%的膜部和肌部室间隔缺损，随着年龄的长大而自动闭合。

一般在五岁以内，尤其在一岁以内，动脉瓣下的室间隔缺损罕见有自然闭合的。室间隔缺损较大如果没有及时的治疗临床症状明显，患儿可以因为并发肺炎或者心力衰竭而死亡。部分患儿因大量的左向右分流引起肺动脉高压，后者可以使分流量减少，肺部充血症状减轻，使右室压力增高，从而导致漏斗部肌肉肥厚，造成肺动脉口狭窄，临床上出现发干，类似法洛四联症。大型的室间隔缺损，如果没有获得治疗，随着年龄的增长，肺动脉压力不断增高，造成肺血管病变，最终可以发展为爱森曼格综合征。